肝癌多學科聯合治療策略與方法—廣東專家共識

        日期:2014年8月15日 10:53

        源于:中華實用外科雜志

          本文從肝癌多學科聯合治疔的總原則、以外科為主的聯合治疔方案的專家建議、TACE 后續治疔方式的選擇、以局部消融(以射頻為模板)為中心的聯合治疔方案、采用索拉非尼治疔病人的聯合治疔等方面闡述肝癌多學科聯合治療策略與方法。

        肝癌的臨床治療手段眾多,以肝切除術為代表的外科治療仍是肝癌首選治療方法 [1],多項大型回顧性研究及薈萃分析顯示,肝癌病人行肝切除術后的 5 年存活率為 40%;對于肝功能較好及早期肝癌病人,肝切除術后的 5 年存活率可達 60%[2]。然而,肝癌病人手術切除后 5 年復發率 >70%[3],而且目前國際上仍無公認的能夠有效地預防術后復發的治療方案。

        肝移植是早期肝癌的一種根治性治療手段,滿足 Milan 標準的病人行肝移植治療,5 年總存活率可達 75%,但受供體的限制,肝移植難以廣泛應用,另外,肝移植術后的復發轉移問題也不容小覷,即使是符合 Milan 標準的肝移植病人,其術后復發率仍達 29%[4]

        局部消融術是在影像技術的引導下,采用物理或化學的方法使腫瘤組織直接壞死的一類治療手段。包括射頻消融(radiofrequency ablation RFA)、 微波消融( microwave ablation MWA)、冷凍治療(cryoablation)、高強度超聲聚焦消融(high-intensity focused ultrasoundHIFU)以及無水乙醇注射治療(percutaneous ethanol Injection PEI)等,常用的影像引導技術有超聲和 CT

        目前局部消融術主要適用于單個腫瘤、最大直徑≤5 cm,或多腫瘤、病灶數目≤3 個、最大直徑≤3 cm,無血管、膽管、鄰近器官侵犯及無遠處轉移,肝功能儲備較好的早期病人(Child-Pugh A B 級)[5]。射頻消融是肝癌微創治療最常用的熱消融手段,具有安全性高、不良反應輕等優點 [6]

        肝動脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization TACE)是不能手術切除的中晚期肝癌的標準治療方法 [7],在國內外臨床上廣泛使用。TACE 可與手術切除、RFA、靶向藥物聯合應用,在肝癌多學科綜合治療中具有重要作用。

        2 項國際多中心的 m 期臨床研究(SHARP ORIENTAL 研究)證實,索拉非尼能夠延長晚期肝癌病人總生存期和疾病進展時間,且安全性較好 [8-9]。目前,索拉非尼仍然是中晚期肝細胞癌惟一全球認可的有效的全身性治療藥物。

        1. 肝癌多學科聯合治疔的總原則

        近年來的臨床總結發現,即使是療效最好、符合根治性治療標準的手術切除也已經無法進一步提高肝癌的存活率,單一手術切除在提高肝癌臨床療效方面到達了瓶頸階段,而且術后復發率仍然較高。

        由此可見,多學科治療手段的聯合勢在必行,肝癌聯合治療實際上是綜合治療的重要組成部分,是由以往單一治療轉變為多學科綜合治療的最主要模式,聯合治療是期望通過聯合不同機制以及針對不同部位的治療方式,達到互相增強、互相補充的治療模式,以彌補單一治療的不足。

        臨床實踐證明,肝癌需要多種方法聯合治療才能進一步提高臨床治療效果,2011 年我國原衛生部頒布的肝癌臨床診療規范及國外多個組織(AASLDBCLCEASLNCCN 等)的原發性肝癌治療指南都提出了肝癌聯合治療的建議,但均沒有對聯合治療方法提出具體的方案。因此,執行規范和系統的聯合治療尚缺乏有效指引 [10]

        肝癌的發生發展均經歷從早期局部病變、肝內播散,然后轉移至全身其他器官等過程,因此,肝癌的病變范圍可以分為:局部病變、全肝(區域)病變和全身病變。相應地,根據不同治療方法的作用部位將肝癌的治療方法分類:局部治療、全肝治療和全身治療。

        局部治療:肝切除術、消融治療(包括射頻、微波、激光、冷凍、PEI)、放射治療(包括外照射和粒子植人)、高聚集超聲;

        全肝治療:肝臟移植和 TACE(超選擇導管置管時 TACE 可考慮為局部治療);

        全身治療:化療、靶向藥物、免疫生物治療和中醫藥治療。

        另外,由于我國大多數肝細胞癌(HCC)伴有 HBV 體內復制、不同程度的肝硬化、免疫功能低下等情況,在肝癌治療的整個過程中,需要注意保護肝臟功能,同時進行必要的抗病毒、抗炎、護肝和免疫治療。

        不同臨床分期的肝癌其臨床治療策略及聯合治療策略有所不同(表 1)。

        1 BCLC 分期的肝癌病變范圍及治療策略

         

        臨床分期

        病變范圍

        治療方法

        聯合治療策略

        輔助治療方法

        A 期、

        局部

        手術切除、局部消融、放射治療

        局部 + 局部;局部 + 全肝

        抗病毒、抗炎、護肝、免疫

        BC

        全肝

        TACE

        全肝 + 局部;全肝 + 全身

        中醫藥

        D

        全身

        靶向藥物、化療

        全身 + 局部;全身 + 全肝;全身 + 局部 + 全肝

         

        1.1 早期肝癌

        對早期肝癌,如 BCLC A 期或肝內單個病灶、無癌栓及遠處轉移、肝功能 Child-PughA 級的肝癌,其治療目的在于迅速有效地祛除或完全殺滅局部腫瘤細胞,達到腫瘤根治性治療,這是早期肝癌綜合治療中最關鍵的首要步驟。肝癌外科切除是最早應用的、遠期療效最好的肝癌根治性治療的標準,應優先采用。

        近年來,各類腫瘤局部消融治療和新型的放射治療方法能夠對早期小肝癌進行完全滅活,效果接近外科手術治療。但是手術切除對殘肝內或局部消融對腫瘤周邊內潛在的浸潤及轉移灶往往難以湊效,這些潛在的微轉移灶是治療后復發的主要原因。

        因此,聯合治療策略更多地把著眼點放在肝臟原位腫瘤治療后局部轉移擴散的治療上,主要是針對肝癌周邊可能潛在的浸潤及轉移灶進行治療。在這種情況下,包括手術切除和局部消融等局部治療手段常與 TACE 相結合,以期達到局部與全肝治療相結合的聯合治療目的。

        目前,在臨床應用較多或經循證醫學證實的聯合治療方法有:RFA 聯合 PEI、手術切除后的 TACE 輔助治療、RFA 聯合 TACE 等。

        肝移植適用于早期肝癌并伴有嚴重肝硬化的病人。由于供肝短缺,在病人等待供肝過程中,可選擇先采用 RFA TACE 甚至肝腫瘤切除等方式進行治療,待有供肝后再行肝移植。

        1.2 中期肝癌

        中期肝癌,如 BCLCBC 期的肝癌,此時腫瘤仍然局限于肝臟區域內,尚未出現遠處轉移,屬于局部晚期。其治療目的在于力爭有效地祛除或殺滅局部腫瘤細胞,控制腫瘤細胞的生長和轉移,以延長病人生存期,提高存活質量。

        聯合治療策略既要有效地祛除或殺滅肝內的腫瘤細胞,同時亦須注意治療后肝內復發和腫瘤遠處轉移。此類肝癌病人病情最復雜,療效較差,治療方法眾多,爭議也最多,最需要接受多學科的聯合治療。

        目前,臨床應用較多或經循證醫學證實的聯合治療方法有:術前 TACE 聯合手術切除、TACE 聯合消融治療、姑息切除聯合術后 TACETACE 聯合放療、姑息切除聯合靶向治療、 TACE 聯合靶向治療等。

        1.3 晚期肝癌

        晚期肝癌是指已經出現肝外遠處轉移的肝癌,其治療目的仍然是力爭有效地祛除或殺滅肝內和轉移的局部腫瘤,控制腫瘤細胞的生長和轉移,以延長病人生存期,提高存活質量。對于晚期肝癌病人,聯合治療策略應該在有效地祛除或局部殺滅肝內和轉移腫瘤細胞的同時,聯合有效的全身性藥物治療。

        目前,在臨床應用較多或經循證醫學證實的聯合治療方法有:姑息性切除后聯合靶向治療、TACE 聯合靶向和特殊位置病灶的放射治療等。

        由于我國大多數肝細胞癌伴有乙型或丙型肝炎病毒感染,使肝癌病人均合并不同程度的肝硬化。肝炎肝硬化的存在和發展,制約了對肝癌病人的抗腫瘤治療,同時亦是肝癌病人主要的致死原因之一。

        因此,在肝癌治療的整個過程中,特別強調保護肝臟功能,同時進行必要的抗病毒、抗炎和護肝治療。對于 Child-Pugh C 級和部分 B 級(Child-Pugh 評分 8~9 分)病人,肝功能衰竭是其最主要的死亡原因,不推薦進行任何有損害肝功能的抗癌治療,可進行抗病毒、抗炎和護肝治療,對于尚屬腫瘤早期的,符合肝移植標準的,應推薦行肝移植。

        2. 以外科為主的聯合治疔方案的專家建議

        2.1 術前 TACE

        對于能夠行根治性切除的 HCC 病人,術前 TACE 不能提高手術切除的療效,不推薦行術前 TACE 治療 [11][參照 UK Cochrane 中心證據分級(2001)和美國預防醫學工作組(U.S. Preventive Services Task Force)的推薦評價標準(下同):1a A]

        對于肝內多發病灶或合并門靜脈癌栓可姑息性切除的 HCC 病人,術前 TACE 治療有協助診斷和治療的作用,并能夠對是否適合手術切除有篩選作用 [12]2bB);

        對于初診不能夠手術切除的病人,可以采用 TACE 聯合其他治療方法,降期后再行二期手術 [13]2aB)。

        2.2 術后 TACE

        術后輔助性 TACE 并不能預防或者降低術后復發,不推薦作為常規的治療 [14]2aB);

        對于合并有高危復發因素的病人(包括合并癌栓、腫瘤多發、手術為姑息性切除、術后 AFP 升高等),可在術后 1 個月左右行輔助性 TACE 治療,療程以 1~3 次為宜 [15-16]3aC);

        術后 TACE 發現復發的病人,可根據腫瘤及病人的情況結合 RFA、分子靶向治療、立體定位放療等方法進行多學科綜合治療 [3]2aB)。

        2.3 術后靶向藥物治療

        對于非根治性切除術后的 HCC 病人,包括腫瘤破裂或侵犯鄰近器官、切緣陽性、有淋巴結轉移、腫瘤多發、肉眼或鏡下癌栓、術后 AFP 未降至正常范圍等,在病人充分知情的情況下,可以推薦行靶向藥物如索拉非尼輔助治療(3aC)。

        2.4 抗病毒治療

        對于合并有 HBV 感染的肝細胞癌病人,應按照《中國慢性乙肝治療指南》及早進行抗病毒治療(1aA)。

        2.5 干擾素治療

        干擾素治療在部分病人中可以降低、延緩復發,但是副反應較大,可選擇性使用 [17-18]2aB )。

        2.6 免疫治療

        有少量證據證明免疫制劑(胸腺肽等)有助于降低術后復發,延長存活時間(2bC);細胞過繼治療目前仍在臨床研究探索階段(3aC)。

        3. TACE 后續治疔方式的選擇

        TACE 治療后的病人,如腫瘤明顯縮小,健側肝臟代償性增生,或腫瘤數目≤3 個且位于同一肝葉,或門靜脈癌栓局限于二級分支內并可與肝內腫瘤一并完整切除者,可考慮行二期切除,切除術后再行輔助性 TACE 治療 [14]2bB)。

        對于腫瘤數目多發和(或)最大直徑 >3.0 cm 的病人,經 TACE 治療后腫瘤中央或周邊尚有殘留存活病灶者,建議于 TACE 后聯合局部消融治療(包括 RFAMWA、冷凍消融、PEI 和放射粒子植人等),以提高腫瘤完全壞死率,延長病人存活時間 [19]1aA)。

        TACE 治療后的病人,肝內病灶基本控制,因腫瘤部位特殊(尾狀葉、第二肝門等)或合并門靜脈 / 肝靜脈 / 下腔靜脈癌栓,或腹腔淋巴結轉移者,可考慮聯合放射治療,可選擇的放療技術包括三維適形放射治療(3DCRT)、調強放射治療(IMRT)、體部立體定向放射治療(SBRT)和放射性支架植人等(2bB)。

        TACE 治療后的病人,如不適合手術切除,或不宜聯合局部消融治療或放療者,可考慮聯合索拉非尼治療,可延長病人的無疾病進展時間(TTP)和總存活時間(OS)(1aA)。

        TACE 聯合生物治療,包括 CIK 細胞回輸、干擾素治療等,尚缺乏有效的循證醫學證據,其作用有待進一步的臨床研究評價(3cC)。

        TACE 治療后可聯合中醫中藥治療,部分中成藥(肝復樂、槐耳顆粒等)以及中藥方劑可減少 TACE 副反應,提高病人存活質量,但對病人存活的影響尚缺乏有效的循證醫學證據(3cC)。

        4. 以局部消融(以射頻為模板)為中心的聯合治疔方案

        局部消融治療(包括 RFA、微波消融、PEI 等)可以作為不能和(或)拒絕手術的小肝癌(最大直徑≤5 cm、腫瘤數目≤3 個)病人的標準治療手段 [5]1aA);

        局部消融治療(包括 RFA、微波消融、PEI 等)也可以作為等待肝移植治療時的橋接治療(2aB);

        RFA 優于 PEI,特別是對于直徑 >2 cm 的腫瘤,應該首選射頻消融,PEI 可作為 RFA 無法實施時的備選方案(1aA);

        RFA 聯合 PEI 可以提高消融范圍和完全消融率(2aB),對于直徑 >3 cm 的腫瘤,建議聯合治療 [20]

        對于腫瘤數目多發和(或)最大直徑 >3 cm 時,建議采用 TACE 聯合局部消融治療,以減少腫瘤復發,提高長期存活率 [21]1aA);

        行多次消融治療后腫瘤仍未完全消融,而其他治療方法不可行時,可考慮拯救性肝切除或聯合索拉非尼靶向治療。

        5. 采用索拉非尼治疔病人的聯合治疔

        5.1 聯合 TACE 和局部消融治療

        在口服索拉非尼治療過程中,如果肝內病灶進展而且多發,可考慮輔加 TACE 治療;如果病灶局限、數量矣 3 個、最大直徑矣 5 cm,可補充局部消融治療。

        5.2 聯合化療

        目前尚無大宗研究證實索拉非尼聯合化療的有效性及安全性,但已經有研究證實索拉非尼聯合阿霉素優于單用阿霉素,索拉非尼聯合 FOLFOX 等方案全身化療的個案報道提示聯合治療可能提高療效,但有待進一步研究證實。

        5.3 聯合靶向藥物治療

        目前尚無索拉非尼聯合其他靶向藥物治療肝癌有效的證據,目前僅有的一個靶向藥物聯合治療研究,即索拉非尼聯合厄洛替尼的三期研究試驗,因沒有達到試驗終點而宣布失敗。

        5.4 轉移灶的治療

        肝癌病人接受索拉非尼治療的過程中,如肝內病灶控制穩定,可考慮對其他肝外轉移灶聯合適當的局部治療,如肺部孤立轉移灶的姑息性切除或消融治療,淋巴結轉移、骨轉移灶的姑息性放療等。

        參與本共識撰寫、討論、修改和提出建議的專家(排名不分先后):

        陳敏山,郭榮平,葉勝龍,霍楓,周杰,崔書中,甄作均,陸驪工,楊揚,鄭利民,李升平,匡銘,李家平,王在國,陳煥偉,元云飛,徐立,韋瑋,勞向明,石明,鄭云,張耀軍,陳濤,王建南,曹小龍,李國輝,謝曉燕,鄧美海,曹明溶,方萬強,胡澤民,彭齊榮,趙明,李寶金

        本文來自《中華實用外科雜志》20148月第34卷第8

        文章作者廣東省抗癌協會肝癌專業委員會,中山大學腫瘤防治中心肝膽科

         

         

         

         

         

        所屬類別: 學術進展

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